OOS, ungültiger Test oder fehlende Daten: Befunde trennen

1. Beginnen Sie mit Methode, Spezifikation und Geltungsbereich

Die FDA-OOS-Guidance in der Revision von Mai 2022 behandelt insbesondere chemiebasierte Laborprüfungen von Arzneimitteln im CDER-Bereich. Sie ist nicht pauschal die Verfahrensbeschreibung für jede biologische Prüfung, jede klinische Messung oder jedes technische Softwaretestergebnis. Die konkrete Methode und der anwendbare Qualitätsrahmen müssen feststehen.

Im Humanarzneimittel-GMP-Bereich beschreibt EU-GMP Kapitel 6 Anforderungen an Prüfmethoden, Aufzeichnungen und die Untersuchung auffälliger Ergebnisse. Die EU- und FDA-Quellen unterstützen eine sorgfältige Untersuchung, sind aber nicht in allen Einzelheiten austauschbar. Definieren Sie deshalb vor der Einordnung, welches Ergebnis nach welcher Methode gegen welches Kriterium bewertet wird.

Quellen: [1] [2]

2. Trennen Sie drei Bewertungsachsen

OOS beschreibt zunächst eine Beziehung zwischen Ergebnis und festgelegtem Kriterium. Ungültig beschreibt dagegen eine begründete Bewertung der Verwendbarkeit einer Prüfung oder eines Ergebnisses. Fehlende Daten beschreiben eine Lücke in der vorhandenen Evidenz. Keine dieser Aussagen ersetzt automatisch die anderen.

Die eigene Matrix hilft bei der ersten Einordnung. Sie ist kein Verfahren zur automatischen Chargenentscheidung. Ein OOS-Wert kann nach Untersuchung auf einen klar belegten Laborfehler zurückgehen. Ein fehlender Datensatz kann einen zuvor erzeugten OOS-Wert enthalten haben oder aus einer nie ausgeführten Prüfung stammen. Ohne Untersuchung bleibt diese Unterscheidung offen.

Quellen: [1] [3] [2]

3. Sichern Sie die Ausgangslage vor weiteren Versuchen

Halten Sie Ergebnis, Methode, Probe, verwendete Geräte und relevante Ausführungsbedingungen fest. Bewahren Sie erforderliche Daten und Untersuchungskontext. Bei unerwarteten Ergebnissen können vorhandene Probenansätze oder Lösungen für die Ursachenprüfung wichtig sein, soweit ihre Stabilität und das Verfahren dies zulassen.

Vermeiden Sie einen schnellen Neustart, der den ursprünglichen Zustand verdeckt. Bei elektronischen Systemen können Sequenzinformationen, relevante Ereignisse oder vorhandene Dateien zur Klärung beitragen. Welche Informationen benötigt werden, richtet sich nach dem konkreten Befund. Eine universelle Liste sämtlicher technischer Logs wäre ebenso unpassend wie das pauschale Verwerfen aller Daten einer ungültig erklärten Prüfung.

Quellen: [1] [3] [4]

4. Illustrativer Fall: drei ähnliche Meldungen, drei Untersuchungen

Ein fiktives Labor verwendet eine chemische Gehaltsprüfung mit angenommenem Akzeptanzbereich von 95,0 bis 105,0 Prozent. Fall A liefert 94,0 Prozent ohne sofort erkennbaren Ausführungsfehler. Fall B betrifft einen unmittelbar dokumentierten Verlust von Probenlösung vor Abschluss der Prüfung. In Fall C fehlt die Ergebnisdatei, obwohl ein Auftrag als bearbeitet angezeigt wird.

Diese Fälle werden nicht zu einem einheitlichen Fehlercode zusammengefasst. Die Tabelle beschreibt den fachlichen Untersuchungsauftrag. Für den Modellfall ist keine reale Methode, Charge oder Prüfung behauptet; die Zahlen dienen ausschließlich der nachvollziehbaren Abgrenzung.

Quellen: [1] [3] [2]

5. Begründen Sie eine Ungültigerklärung wissenschaftlich

Die FDA-Guidance verlangt für die Verwerfung eines ursprünglichen OOS-Befunds eine tragfähige Untersuchung. Ein späterer passender Wert oder eine bloße Vermutung über einen Bedienfehler reicht nicht. Die beobachtete Ursache muss vernünftigerweise erklären können, weshalb das ursprüngliche Ergebnis nicht verwendet werden soll.

Das bedeutet auch: Ein dokumentiertes Ereignis ist nach seiner Reichweite zu beurteilen. Ein Verlust von Probenlösung vor Abschluss ist anders zu behandeln als ein ungeklärter niedriger Ergebniswert. Benennen Sie betroffene Prüfschritte, Daten und Schlussfolgerungen. Die ursprüngliche Aufzeichnung und ihre begründete Bewertung bleiben Teil des erforderlichen Nachweises; ungültig ist keine Löschanweisung.

Quellen: [1] [3]

6. Wiederholen Sie Prüfungen mit einer klaren Fragestellung

Zusätzliche Prüfungen können die Untersuchung unterstützen. Die FDA unterscheidet unter anderem Retest aus dem ursprünglichen Probenmaterial und erneute Probenahme. Die Entscheidung braucht eine wissenschaftliche Fragestellung und ein geeignetes Verfahren. Wiederholen, bis ein passender Wert erscheint, ist keine belastbare Ursachenklärung.

Im eigenen Fall A könnte ein weiterer Wert von 98,0 Prozent entstehen. Der Mittelwert aus 94,0 und 98,0 beträgt zwar 96,0 Prozent. Diese Rechnung macht den ursprünglichen OOS-Befund aber nicht ungültig und begründet nicht von selbst eine akzeptable Produktentscheidung. Zulässige methodisch definierte Mittelwertbildung und das nachträgliche Vermischen von OOS- und Wiederholungswerten sind unterschiedliche Situationen.

Quellen: [1]

7. Untersuchen Sie fehlende Daten ohne Vorverurteilung

Bei Fall C muss zunächst geklärt werden, ob die Prüfung ausgeführt wurde und welche Aufzeichnungen entstanden sind. Eine fehlende Übertragung kann eine andere Maßnahme erfordern als eine unterbrochene Messung oder eine unzulässige Löschung. Die Untersuchung darf weder automatisch Täuschung unterstellen noch die Lücke als bloßes IT-Problem abtun.

Prüfen Sie die Reichweite: Sind weitere Aufträge, Zeiträume oder Schnittstellen betroffen? Kann die erforderliche Aussage aus geeigneten vorhandenen Originalen oder kontrollierten Kopien nachvollzogen werden? Wenn die Grundlage für eine Qualitätsentscheidung unvollständig bleibt, muss diese Einschränkung sichtbar in die weitere Entscheidung eingehen. Eine neu erzeugte Datei ist nicht automatisch ein Ersatz für den fehlenden ursprünglichen Kontext.

Quellen: [3] [4] [2]

8. Checkliste für den nachvollziehbaren Abschluss

Der Abschluss verbindet Befund, Untersuchung und Entscheidung. Er sollte erkennen lassen, welche Ergebnisse verwendet werden, welche begründet nicht verwendet werden und welche Datenlücken verbleiben. Die Entscheidung über Produkt oder Charge folgt dem zuständigen Qualitätsverfahren und lässt sich nicht allein aus einer einfachen Befundtabelle ableiten.

Die folgende eigene Arbeitshilfe unterstützt das Gespräch zwischen Labor, QA und IT. Sie hält unterschiedliche Untersuchungsfragen auseinander, ohne deren mögliche Zusammenhänge zu verlieren. Ein bestätigter Fehler kann außerdem eine Bewertung weiterer betroffener Prüfungen oder Produkte erforderlich machen.

• Methode, Spezifikation und anwendbaren Scope bestimmt.
• Beobachtung von Ursache und Interpretation getrennt.
• Erforderliche Originaldaten und Untersuchungskontext gesichert.
• Ungültigerklärung mit konkreter wissenschaftlicher Begründung bewertet.
• Zusätzliche Prüfungen mit Ziel und Verfahren festgelegt.
• Fehlende Daten und mögliche Reichweite untersucht.
• Ergebnisverwendung, offene Punkte und Folgemaßnahmen nachvollziehbar entschieden.

Quellen: [1] [3] [2]