Excel im GxP-Umfeld validieren: Formeln, Vorlagen und Nachweise

Wann ist eine Excel-Tabelle GMP-relevant?

Beginnen Sie mit der Entscheidung, die eine Tabelle unterstützt: Berechnet sie eine Einwaage, bewertet sie ein Prüfergebnis oder dokumentiert sie einen qualitätsrelevanten Vorgang? Dann ist ihr Einfluss auf den Prozess zu bewerten. Eine interne Reisekostenübersicht hat einen anderen Zweck. Dass beide Dateien mit Excel geöffnet werden, beantwortet die fachliche Frage nicht.

EU-GMP Annex 11 richtet sich an computergestützte Systeme in GMP-regulierten Tätigkeiten und begründet den Validierungsumfang über Risiken. Die EMA erläutert für Spreadsheets zusätzlich: Individuell programmierter Code, beispielsweise VBA, erfordert im betrachteten GMP-Kontext mindestens eine Validierung nach Annex 11; Formeln und Algorithmen sind auf Richtigkeit zu prüfen.

Bei makrofreien Vorlagen stehen die nachgewiesene Richtigkeit der Formeln, geeignete Eingabekontrollen und die Lenkung der Vorlage im Vordergrund; der konkrete Einsatz bestimmt den weitergehenden Nachweisumfang.

Erfassen Sie zunächst Zweck, Verantwortlichen, Nutzer, relevante Daten und Folge eines Fehlers. Das verhindert zwei Fehlentscheidungen: eine wichtige Berechnung wegen fehlender Makros zu übersehen oder jede Bürotabelle mit demselben Dokumentationspaket zu behandeln. Eine pauschale GAMP-Kategorie für sämtliche Excel-Dateien ist dafür keine belastbare Entscheidungsgrundlage.

Quellen: [1] [2]

Vorlage, Aufzeichnung und Excel-Umgebung getrennt betrachten

Die validierte Vorlage enthält die vorgesehene Berechnungslogik. Die daraus erzeugte Aufzeichnung enthält zusätzlich die Daten eines konkreten Vorgangs. Eine Freigabe der Vorlage prüft nicht automatisch die später eingegebenen Werte. Umgekehrt belegt ein korrektes Einzelergebnis nicht, dass die Vorlage sämtliche vorgesehenen Fälle richtig verarbeitet.

Legen Sie fest, wo die freigegebene Mastervorlage liegt, wie Nutzer eine Arbeitskopie erhalten und wie deren Version erkennbar bleibt. Wiederverwendete Ergebnisdateien können unbeabsichtigt alte Eingaben übernehmen. Für den Start eines neuen Vorgangs ist deshalb ein kontrollierter Ausgangszustand zweckmäßig.

Quellen: [2] [3]

Anforderungen formulieren, die sich tatsächlich prüfen lassen

„Die Tabelle rechnet richtig“ ist zu ungenau. Beschreiben Sie Eingaben mit Einheit und Wertebereich, Berechnungsweg, Ergebniseinheit, Rundungsregel und Umgang mit unvollständigen Daten. Ergänzen Sie erlaubte Nutzeraktionen. Der Fachbereich bestimmt die fachlichen Regeln; QA und IT unterstützen bei Nachweis, Kontrolle und Betrieb.

Ein illustratives Anforderungsbeispiel lautet: „Die Vorlage berechnet eine Konzentration aus Stammlösung, Aliquot und Endvolumen. Ein fehlendes oder nicht positives Endvolumen darf kein verwendbares Ergebnis erzeugen.“ Daraus entstehen konkrete Tests. Ob auch andere Eingaben null sein dürfen, entscheidet der fachliche Zweck.

Priorisieren Sie Fehler nach ihren Folgen: Eine falsche Einheit kann das Ergebnis um einen Faktor verändern. Ein verschobener Zellbezug kann weiterhin plausibel aussehende Zahlen liefern. Ein unbemerkter Formeltausch betrifft möglicherweise viele spätere Aufzeichnungen. Prüfen Sie solche Mechanismen gezielt; ein erfolgreicher Normalfall deckt sie nicht ab.

Quellen: [1]

Formeln testen: Ein nachvollziehbares Rechenbeispiel

Illustratives Beispiel, keine Herstellanweisung: B2 enthält die Konzentration einer Stammlösung in mg/mL, C2 das entnommene Aliquot in mL und D2 das Endvolumen in mL. Die Rechenformel lautet =B2*C2/D2. Mit 20 mg/mL, 2,5 mL und 50 mL ergibt sich 1 mg/mL. Das Endvolumen bezeichnet das Gesamtvolumen, nicht das zusätzlich zugegebene Lösungsmittel.

Ermitteln Sie Sollwerte unabhängig von der zu prüfenden Datei, etwa durch nachvollziehbare Handrechnung. Übernehmen Sie nicht einfach deren Ausgabe als erwartetes Ergebnis. Dokumentieren Sie Eingaben, Formelstand, Sollwert, Istwert und Bewertung. Die Rechenformel allein enthält noch keine Eingabekontrolle.

Quellen: [1]

Eingabegrenzen auch beim Einfügen und Kopieren prüfen

Für einen erlaubten Bereich von einschließlich 1 bis 100 gehören beispielsweise 0,99, 1, 100 und 100,01 in den Test. Ergänzen Sie Text, leere Zellen und nicht erlaubte negative Werte. Diese illustrative Grenze muss aus der fachlichen Anforderung stammen; sie ist kein allgemeiner GMP-Standard.

Excel bietet Datenüberprüfung für Wertebereiche und Datentypen. Microsoft unterscheidet dabei einen Stopp von Warnungen, die eine Eingabe weiterhin zulassen. Außerdem können beim Kopieren oder Ausfüllen ungültige Werte ohne die übliche Meldung übernommen werden. Testen Sie deshalb den tatsächlichen Eingabeweg, einschließlich Importen und Kopieren aus anderen Dateien.

Auch Leerwerte verdienen eigene Fälle: =MITTELWERT(A1:A3) ergibt bei den Zahlen 10, 20 und einer wirklich leeren dritten Zelle 15. Steht dort stattdessen 0, beträgt der Mittelwert 10. Wenn drei Messwerte vorgeschrieben sind, genügt ein berechneter Mittelwert nicht als Nachweis ihrer Vollständigkeit. Dafür braucht die Vorlage eine passende Kontrolle.

Quellen: [6] [7] [8]

Rundung und Grenzwertvergleich ausdrücklich festlegen

Anzeige und Rechenwert können sich unterscheiden. Ein Wert von 1,0049 erscheint bei einem Zahlenformat mit zwei Dezimalstellen als 1,00, sofern nicht zusätzlich die Genauigkeit wie angezeigt eingestellt ist. Gegen einen oberen Grenzwert von 1,00 ist der ungerundete Wert trotzdem größer. Wird vor dem Vergleich ausdrücklich mit =RUNDEN(B2;2) gerundet, beträgt der Vergleichswert 1,00.

Welche Variante richtig ist, bestimmt die freigegebene fachliche Auswertungsregel. Legen Sie sie vor dem Test fest. Untersuchen Sie zusätzlich Werte unmittelbar unter, auf und über der Grenze. Auch das Runden von Zwischenergebnissen kann eine andere Entscheidung ergeben als das einmalige Runden am Ende.

Microsoft beschreibt außerdem Grenzen der Gleitkommaarithmetik. Die Option „Genauigkeit wie angezeigt“ verändert gespeicherte Werte und kann Stellen dauerhaft verlieren lassen. Sie sollte deshalb nicht beiläufig aktiviert werden, um eine unklare Grenzwertlogik zu reparieren. Dokumentieren Sie relevante Berechnungseinstellungen gemeinsam mit der Vorlage.

Quellen: [9] [10]

Blattschutz, Zugriffsrechte und Änderungskontrolle kombinieren

Ein sinnvoller Aufbau trennt freigegebene Eingabezellen von Formelzellen. Blattschutz kann unbeabsichtigte Änderungen an gesperrten Zellen verhindern. Microsoft bezeichnet ihn ausdrücklich nicht als Sicherheitsfunktion. Ein Passwort im Blatt ersetzt daher kein Konzept für die Zugriffe auf Vorlagen und Aufzeichnungen.

Prüfen Sie getrennt, wer die Mastervorlage ändern, Arbeitskopien erzeugen, Aufzeichnungen korrigieren oder Dateien entfernen darf. Ein aussagekräftiger Test nutzt die tatsächlichen Berechtigungen eines normalen Anwenders. Er prüft auch, ob die kontrollierte Vorlage durch eine beliebige lokale Kopie ersetzt werden kann.

Planen Sie die Nachvollziehbarkeit benötigter Änderungen. Eine Versionshistorie ist nicht allein durch ihren Namen ein geeigneter Audit Trail. Entscheidend sind die verfügbaren Informationen und ihre Verlässlichkeit. Lassen sich relevante Änderungen im vorgesehenen Ablauf nicht ausreichend kontrollieren oder rekonstruieren, ist eine andere technische Lösung zu bewerten.

Welche technischen und organisatorischen Kontrollen erforderlich und ausreichend sind, wird für den konkreten Aufzeichnungsprozess begründet. Aus dem Einsatz von Excel allein folgt weder eine pauschale Audit-Trail-Pflicht noch eine Befreiung von anwendbaren Anforderungen.

Quellen: [5] [1] [4]

Welche Aufzeichnungen bleiben nach der Berechnung erhalten?

Definieren Sie das vollständige Ergebnis eines Vorgangs: verwendete Eingaben, zugehörige Einheiten, identifizierbare Vorlage, Ergebnis und erforderliche Bearbeitungs- oder Prüfinformationen. Für das Konzentrationsbeispiel wäre eine isolierte Zahl „1“ kaum verständlich. Vorgangsbezug und Berechnungsgrundlage machen sie fachlich nachvollziehbar.

Die FDA unterscheidet in ihrer Guidance zu Arzneimittel-CGMP zwischen statischen und dynamischen Aufzeichnungen. Bei Kopien müssen Inhalt, Bedeutung und erforderlicher Kontext erhalten bleiben. Ein PDF mit sichtbaren Ergebnissen belegt deshalb nicht automatisch, dass alle benötigten elektronischen Informationen erhalten wurden. Ebenso wenig ist jedes PDF grundsätzlich ungeeignet: Der konkrete Aufzeichnungsprozess ist entscheidend.

Prüfen Sie an einem abgeschlossenen Beispieldatensatz, ob ein berechtigter Prüfer den Vorgang später rekonstruieren kann. Testen Sie auch das Wiederauffinden und Lesen einer archivierten Aufzeichnung. Aufbewahrungsfristen werden aus den jeweils geltenden Vorgaben und dem Dokumententyp abgeleitet; ein allgemeiner Zeitraum für sämtliche Excel-Dateien wäre irreführend.

Quellen: [4] [3]

Vorlagenänderungen und Excel-Updates bewertet übernehmen

Eine neue Formel, zusätzliche Zeilen, geänderte Einheiten oder ein anderes Add-in können den geprüften Ablauf beeinflussen. Beschreiben Sie die Änderung, ihre betroffenen Funktionen und die daraus folgenden Prüfungen. Ein kosmetischer Titelwechsel und ein geänderter Zellbezug benötigen unterschiedliche Betrachtungen.

Illustratives Beispiel: Eine Auswertung wird von zehn auf zwölf Eingabezeilen erweitert. Prüfen Sie, ob Summen, Mittelwerte, Vollständigkeitskontrollen und Ausgabe tatsächlich beide neuen Zeilen einschließen. Eine passende Testbelegung setzt bewusst abweichende Werte in die zusätzlichen Zeilen. So bleibt ein zu kurzer Formelbereich nicht hinter ähnlichen Ergebnissen verborgen.

Auch ein Wechsel zwischen Desktop und Browser, ein Office-Update oder ein neuer Importweg gehört in die Auswirkungsbewertung. Daraus folgt kein automatischer vollständiger Wiederholungstest nach jeder Änderung. Eine begründete Auswahl relevanter Regressionstests und eine eindeutige Freigabe der neuen Vorlage machen die Entscheidung nachvollziehbar.

Quellen: [1]

Nachweise aufbauen und bestehende Lücken bearbeiten

Ein übersichtlicher Nachweis verbindet vorgesehenen Einsatz, Anforderungen, Risikobewertung, Vorlagenbeschreibung, Tests, Abweichungen und Freigabe. Er verweist auf den identifizierbaren Stand der Datei. Screenshots ergänzen diese Kette; eine Sammlung unbeschrifteter Bilder erklärt weder die geprüfte Version noch die Akzeptanzkriterien.

Bei bereits verwendeten Tabellen beginnt die Arbeit mit einer Bestandsaufnahme. Sichern Sie den aktuellen Stand, bewerten Sie vorhandene Nachweise und priorisieren Sie Lücken. Werden Fehler gefunden, ist neben der Korrektur auch der mögliche Einfluss auf bereits erzeugte Aufzeichnungen zu untersuchen. Eine heutige Unterschrift ersetzt keine früher nicht durchgeführte Prüfung.

Die folgende Checkliste unterstützt den Start. Sie ist ein Planungsvorschlag und kein universelles Freigabeformular.

• Zweck, Verantwortlicher und fachliche Grenzen sind festgelegt.
• Mastervorlage und Aufzeichnungen besitzen eindeutige Identitäten.
• Formeln, Einheiten und Rundungsregeln sind nachvollziehbar beschrieben.
• Normalfälle, Eingabegrenzen und relevante Fehlerfälle sind geprüft.
• Kopieren, Berechtigungen und benötigte Änderungsnachweise sind berücksichtigt.
• Offene Befunde, Nutzungsvoraussetzungen und Freigabe sind dokumentiert.
• Änderungen, Ablage, Aufbewahrung und Zuständigkeiten im Betrieb sind geregelt.

Quellen: [1] [3]